在酒桌上，总能看到这样 的画面：有人千杯不醉，谈笑 风生；而有人一沾酒，脸就红得像煮熟的虾，多喝几杯乃至会伸张“红遍全身”。

这种“喝酒就脸红”的现象，在东亚人群中尤为广泛！你知道吗？约莫每三位东亚人中，就有一位在饮酒后会出现这种标志性的“亚洲红”。这绝非酒量深浅那么简朴，其根源在于我们体内的基因——一种名为ALDH2基因的特定位点突变（ALDH2*2）。这种突变导致关键的乙醛代谢酶（ALDH2）活性大幅低落。

题目来了：乙醛是酒精代谢历程 中产生的有毒副产品。当解酒“主力军”ALDH2罢工或怠工，乙醛便无法被有效分解扫除。于是，脸红就成了乙醛在体内大批 聚积 的最直不雅 旗帜灯号 。这意味着，喝酒脸红的人，不但酒量可能更小，每一次饮酒，身段都在蒙受着更猛烈的毒性袭击 ！

关于这一点，在我们往期的推送中曾解读过相干研讨 ：乙醛聚积 的伤害 远不止于脸红心跳。它会加速与人体内的DNA和卵白质产生 反应，形成有害的DPCs（DNA-卵白质交联物），干扰细胞的正常增殖与功效 ，加速身段衰老的历程！

然而，更令人担忧的新发明 是：这种“解酒基因”的缺陷，可能正寂静威胁着我们的大脑健康 ！去年 ，一项颁布 在Nature Communications的研讨 显示：携带ALDH2 rs671基因变异（基因型为AA或AG）的喝酒脸红人群，其大脑中出现阿尔茨海默病（AD）关键病理标志——Aβ斑块的数目明显增多，且毒性更强的Aβ42肽比例也更高。接下来，让我们来细细道来~

本研讨 的实行对象是 469 例来自东亚地区最大脑库——中国国家人类脑库（National Human Brain Bank for Development and Function）的尸检大脑样本。这些样本涵盖了差别ALDH2基因型（GG、GA 和 AA）的个别 ，为研讨 供给 了丰硕 的原料 。

研讨 人员对样本进行了详细的病理学分析 ，包括Aβ斑块沉积、Aβ40和 Aβ42水同等指标的检测，并联合基因测序技术肯定 了参与者的ALDH2 rs671基因型。

此外，研讨 还利用了Aldh2基因敲除小鼠和APP/PS1转基因小鼠模型，来模仿人类 AD 的病理特征 ，验证ALDH2活性对Aβ病理的影响。并且，经由过程 给予 小鼠 ALDH2抑制剂（如 daidzin，150 mg/kg/天，连续2个月）处理惩罚，研讨 者不雅 察了其对 Aβ40/42 比例及病理变化的影响，从而揭示了ALDH2活性与Aβ天生之间的联系 。

导致喝酒脸红的基因与阿尔茨海默症的联系

研讨 发明 ，携带ALDH2 rs671基因变异（恰是 导致很多人一喝酒就脸红的元凶 ）的个别 ，其大脑中AD的标志物Aβ斑块的沉积明显增多。更关键的是，这些个别 大脑中的Aβ40/42比例也非常升高（携带AA基因型者风险增长3.35倍，OR：3.35，95% CI：1.25 - 8.98，P = 0.02）。而这个比例的变化，恰是 预示AD发病风险的紧张指标之一。

同时，在APP/PS1小鼠模型中，抑制Aldh2活性明显增长了大脑中Aβ40的程度，并且导致Aβ40/42比例升高（COR 区域 1.48 倍，P < 0.05；Hipp 区域 1.83 倍），这表白 Aldh2活性的低落可能加剧Aβ病理。

图1. ALDH2 rs671变异与Aβ病理的相干性

那么，这个基因变异是如何撬动AD病理历程的呢？

谜底指向一种危险的代谢物——4-HNE（4-羟基-2-壬烯醛）。研讨 刻画出一条清晰的分子级联反应：

1. ALDH2活性低落：rs671变异起首导致关键的解毒酶ALDH2功效 减弱。

2. 4-HNE蓄积：ALDH2失落 活使得毒性醛类物质4-HNE（4-羟基-2-壬烯醛）在体内大批 聚积 。

3. 锁定目标卵白：研讨 发明 4-HNE，特殊是其（R）-4-HNE对映体，能够与C99（Aβ前体卵白的C最后 片断）的 Lys53 残基产生 席夫碱反应，改变C99的空间布局，使其更偏向 于在高尔基体中天生 Aβ40。这种布局变化可能导致Aβ40天生增长，Aβ42天生镌汰，从而改变Aβ40/42比例。正如下图所示，与自然底物比拟 ，4-HNE修饰 的底物使Aβ40/42比例升高了1.47倍！

4. 运输助力：雪上加霜的是，4-HNE还会驱动APP卵白更多地滞留在高尔基体，并增强其与分选受体SORL1的彼此 作用，进一步为Aβ40的“增产”创造条件。它乃至能促进APP从内质网“逆行”返回高尔基体，为这条有害的临盆 线连续“供料”。

图4.（R）−4-HNE经由过程 席夫碱反应与C99的Lys53残基联合，导致C99的地位 产生 偏移，进而使Aβ40/42比例增长

更进一步，研讨 者在APP/PS1小鼠模型中报答 抑制Aldh2活性。他们美满复刻出了上述的理论流程：小鼠大脑中Aβ40程度飙升，Aβ40/42比例明显升高（特定脑区升高1.48-1.83倍，P < 0.05），为上述分子机制供给 了强有力的活体验证。

然而，伤害 远不止于此。ALDH2功效 的缺失落 ，还寂静崩溃 了大脑的“清道夫”防线——小胶质细胞。

研讨 发明 ，在BV2小胶质细胞模型中，一旦ALDH2活性被减弱，这些免疫细胞吞噬扫除Aβ的能力便急剧降落。这表白 ALDH2活性低落可能经由过程 影响小胶质细胞的功效 ，加剧Aβ在大脑中的积聚和扩散。

更令人忧心的是，在Aβ斑块附近巡逻并试图将其“围剿”的微胶质细胞数目也明显镌汰。这一关键免疫防御功效 的崩溃，在接受ALDH2抑制剂治疗的APP/PS1小鼠以及携带rs671变异的AD患者大脑中都获得 了印证：斑块附近小胶质细胞聚集不敷，陪同着Aβ斑块更肆无忌惮 地扩散。

图5. ALDH2活性低落对小胶质细胞功效 的影响

小结

综上所述，这些实行结果配合 揭示了ALDH2 rs671基因变异者面临的双重袭击 ：

● 分子层面：经由过程 4-HNE蓄积，直接“改写”Aβ前体卵白的加工规则，导致毒性更强的Aβ40过量产生和Aβ40/42比例失落 衡。

● 细胞层面：减弱大脑最紧张的“清道夫”小胶质细胞的功效 ，使其无力扫除不断聚积 的Aβ“垃圾”。

是以 ，喝酒易脸红的朋侪们请留意了，为了本身的大脑健康 ，还是尽可能少喝酒吧！

参考文献：

Wang X, Wang J, Chen Y, et al. The aldehyde dehydrogenase 2 rs671 variant enhances amyloid β pathology. Nat Commun. 2024;15(1):2594. Published 2024 Mar 22. doi:10.1038/s41467-024-46899-0

撰文｜ZZN

编辑 | lcc